南越国统治岭南近一个世纪，一方面与汉朝保持着时断时续的藩属关系，另一方面也利用珠江入海口这个天然良港与南洋诸国开展海上贸易。汉武帝平定南越后，随即利用原已开辟的外贸航线进行官方贸易，广州成为早期海上丝绸之路的发祥地。班固在《汉书》中记载了当时船队的航行路线：自珠江人海口出航，过雷州半岛进入遥罗湾，经中南半岛和马六甲海峡到达孟加拉湾，最后抵达印度东海岸及斯里兰卡。
汉武帝派遣的贸易船队，出手阔绰，他们携带着大量黄金、丝绸与漆器，交换回琉璃、宝石、象牙、犀角以及玳瑁等工艺制品，也吸引了大量异国商人前来贸易。东汉时，航线进一步拓展，甚至连罗马商人都能够从水路抵达岭南，再转陆路往北直通关中。
然而，由于番禺城在战争中被摧毁，加上汉武帝对原南越国版图进行了重新规划，岭南地区的经济、政治中心逐渐往西偏移至红河三角洲（今越南北部）的交趾。同样，距离交趾更近的合浦港徐闻港与日南港，也渐次取代番禺港的地位，成为海西诸国商贾使臣来华的首要登陆港口。东汉至三国时期，随着番禺城的回迁和开发，加上五岭通道陆路交通状况得到改善，广州才再度成为岭南中枢。至隋唐时，广州已经发展为全国最大的对外贸易中心，也是闻名世界的丝绸、陶瓷输出港。
随着贸易与航海技术的不断发展，船只来往、人员交流也就曰益频繁，诸囯国来华者之中，有不少选择长期流寓广州。唐朝时，朝廷专门设置“市舶司”管理贸易和船舶，并划出“蕃坊”，供海外商贾和宗教人员使用。留居广州的大食波斯、天竺、狮子国、真腊商人达数十万之众，佛教徒、伊斯兰教徒、犹太教徒、基督教徒等杂处城中…放眼世界，恐怕当时仅广州一地有此等文化、宗教大杂烩的奇观。
广州港口贸易的兴衰，直接关系到国库收入，因此朝廷对广州地方官的任命异常重视。虽然唐宋时岭南一度是流放贬谪官员的地方。例如韩愈被贬潮州。苏轼流落惠州、儋州等，但位处岭南中心的广州，却并非贬官的流放地，相反往往有朝中官员采取贿赂手段，竭力谋求至广州任职。唐末，黄巢率农民起义军攻入广州之后。还跟朝廷谈起了条件，想为自己讨个“广州节度使”的官职，足可见司掌广州在当时确实是一个肥差。
黄巢还没有得到自己想要的官职，这场轰轰烈烈的农民起义就被扑灭，但这个时候的大唐帝国已经迈入垂暮之年。三十余年后，时任广州节度使的刘类趁着中原纷乱自立为帝，成立南汉国。刘莞称帝后，广州更名为“兴王府”，成为南汉国都城—一这也是广州第二次成为地方割据政权的国都”。一切看起来就像南越国在千年之后翻版重来，但跟当初白手起家的番禺城不同的是，此时的广州已在航海贸易中积累了巨大财富。为南汉国提供了丰厚的立国之本。尽管南汉国存续时间很短，但这个政权的存在还是起到了稳定当地局势、保护贸易发展的作用。正因如此。广州对外贸易的龙头地位也得以延续。
促使广州进一步迈向繁盛的因素，并不止外贸一项。自唐朝起，通往岭南的陆路交通得到改善，中原人口大量南迁，中国经济重心也逐渐南移。珠江流域内矿业、手工业蓬勃发展，官府在疏浚航道的同时也注重兴修水利、广辟田地。除了对外出口的茶叶、陶瓷、丝绸外，岭南境内也出产各种金属制品以及民生所需的糖、盐、米、布，这些商品跟随着珠江水流聚集到广州。又通过海运、河运、陆运分散到各地。河港与海港合二为一的特性，使广州同时成为内陆与沿海、中国与世界的连接点。当然，水陆交通的发展，也意味着广州很难再像过去那样，依靠地理上的阻隔而置身于朝代更迭的纷乱之外。
宋朝之后，泉州港开始崛起，尤其在南宋时，泉州港距首都临安（今浙江杭州）更接近，这个港口在外贸的规模和范围上，已经开始超越广州。元朝建立后，很长一段时间内。南宋皇室以岭南为据点继续抵抗，长期的拉锯战争让广州损耗严重，元气大伤，广州贸易大港的地位也因此迅速衰落。
明朝长期实施海禁政策，只准许以“朝贡贸易”的形式与外国通商，郑和七下西洋，实则就是一种官方形式的航海外交。同一时期，民间对外贸易悄然兴起，虽为非法，却屡禁不止，尤其是山高皇帝远的广州，渐渐发展成当时全国最大规模的海外走私据点。明朝中后期，海禁政策有所放宽。但沿海倭寇盗贼之患依然层出不穷，结果朝廷再度关闭泉州、宁波市舶司，仅留广州一口对外通商。这种让广州独揽外贸特权的官方措施，甚至一直影响到清朝的外贸政策。
